La secció de Salut té caràcter periodístic i divulgatiu. No dóna indicacions en temes de salut ni substitueix les recomanacions de les autoritats sanitàries. Seguiu sempre les indicacions del vostre metge o expert en salut.

Sabem que Pfizer i BioNtech han creat un tipus de vacunes amb una nova tecnologia, conegudes com d’“ARN missatger”. Han anat extraordinàriament de pressa, tenen una eficàcia altíssima i són de les primeres que ens inocularem.

També sabem que una altra de les que arribarà ben aviat és la d’Oxford i Astra Zeneca. Aquesta, també s’ha fet en un temps molt curt i té una eficàcia molt alta. La diferència és que aquesta es basa en adenovirus.

Però sabem com funcionen les vacunes i com són aquestes noves tecnologies?

1. Els virus

Un virus, a diferència d’una cèl·lula o un bacteri, no té la capacitat de reproduir-se. És per això que no se’l considera un ésser viu. Per multiplicar-se, el virus s’introdueix dins de les cèl·lules i fa servir el seu sistema de replicació. El problema és que la cèl·lula acaba morint.

Els virusfan servir el mecanisme de producció de proteïnes de les nostres cèl·lules. Veiem, en una mica de detall, com funciona el mecanisme quan no hi ha virus:

El nostre cos no és capaç d’utilitzar les proteïnes ingerides per l’alimentació, sinó que les ha de fabricar des de zero. Quan ingerim proteïnes, en realitat, les trenquem i n’obtenim els seus aminoàcids. A partir d’ells, després, les nostres cèl·lules creen les diferents estructures proteiques que necessitem (per exemple, enzims, hormones, proteïnes contràctils per als músculs, anticossos…).

Dins de les cèl·lules hi intervenen principalment el nucli, a on hi ha la informació de com s’han de fabricar les proteïnes, i els ribosomes, que són les fàbriques a on es produeixen. En el nucli es crea una còpia de part de l’ADN de la cèl·lula en forma d’ARN (l’ADN té doble hèlix, i se’n fa una transcripció a ARN, d’única hèlix). Després, a aquesta còpia, se li fan alguns afegits i modificacions per obtenir el que es coneix com a ARN missatger. Aquest surt del nucli, fins al citoplasma, i els ribosomes produeixen les proteïnes, utilitzant els aminoàcids i les instruccions que estan escrites en l’ARN missatger.

Els virus suplanten aquest mecanisme i fan quees posi a fabricar altres proteïnes que, en realitat, són trossos de més virus. Veiem, també en una mica de detall, com ho fan:

Primer s’enganxen a la cèl·lula (acostumen a ser molt selectius i només infecten a un tipus concret de cèl·lules; en el cas de la Covid s’uneixen a la proteïna ECA-2, present a diferents teixits del cos, en particular a la mucosa oral). Un cop units, com que les seves membranes són del mateix tipus (són capes lipídiques amb proteïnes; per això és tan efectiu el sabó per desinfectar les mans), es fusionen i el material genètic del virus queda lliure dins de la cèl·lula.

L’ARN viral acaba entrant al nucli de la cèl·lula, i és replicat, com si fos de la propia cèl·lula, creant ARN missatger viral. Aquest segueix el mateix camí que l’ARN missatger propi, fins a arribar als ribosomes. Però ara, en lloc de proteïnes per al cos, els ribosomes fabriquen proteïnes que, en realitat, són parts de nous virus.

Aquestes noves proteïnes virals queden surant pel citoplasma, s’acoblen entre elles i creen còpies de l’ARN viral. Finalment creen la membrana del virus, utilitzant material de la membrana de la cèl·lula, que acaba destruïda, alliberant els virus a l’exterior. Cal afegir que la Covid, a diferència d’altres virus, és capaç de desencadenar addicionalment, en algunes persones, una resposta inflamatòria exagerada i, a la vegada, un excés de coagulació a la sang que pot portar a trombosi múltiple, amb greus conseqüències si no s’aconsegueix controlar (el motiu d’això, però, encara és desconegut).

2. Com ens defensem dels virus?

Tenim un sistema de defensa molt evolucionat anomenat “sistema immunitari” que fa front a agressions externes i internes (externes com virus, bacteris, paràsits, contaminants químics… i internes com cèl·lules canceroses, cèl·lules infectades per virus…).

Per a les agressions externes tenim barreres superficials (pell, pulmons…), barreres químiques (mucositats, secrecions gastrointestinals…) i reflexos (tos, esternuts…). Quan se superen aquestes barreres (per haver-se fet un tall, per inspirar aerosols amb Covid…), disposem de dos nivells de defensa: El de la resposta immune innata i el de la resposta immune adquirida. El primer és molt ràpid i el segon acostuma a requerir dies per preparar-se. Té l’avantatge que és molt específic.

La resposta immune innata téuna àmplia varietat de cèl·lules i components humorals (com anticossos presents en els líquids del cos). Veiem l’exemple dels macròfags en una mica més de detall. Són una mena de sentinelles capaces d’identificar als elements “agressius”. D’entrada els engoleixen i destrueixen, i després alliberen una sèrie de substàncies que desencadenen processos com la inflamació i la mobilització d’altres cèl·lules per unir-se a la defensa. Per altra banda es col·loquen, a la seva superfície, proteïnes que formaven part de l’element “agressiu”, conegudes com a antígens (a la superfície de la cèl·lula s’uneixen pel complex major d’histocompatibilitat, tot i que algunes també poden quedar lliures fora de la cèl·lula). A les cèl·lules que porten aquests antígens, se les coneix com a cèl·lules fagocítiques presentadores d’antigen (es diuen així perquè aquestes proteïnes seran “presentades” a altres cèl·lules).

La resposta immune adquirida té, entre altres, Limfòcits T i Limfòcits B. En una primera fase, els Limfòcits B són capaços de reconèixer a un antigen, ja estigui enganxat a una cèl·lula (com per exemple a les cèl·lules fagocítiques presentadores d’antigen),o bé el trobin lliure. Els limfòcits T, en canvi, necessiten que l’antigen estigui enganxat a una cèl·lula per reconèixer-los. En una segona fase, tots ells s’activen i es comencen a clonar, creant més limfòcits especialitzats contra aquell antigen. Una característica especial del procés és la diferenciació en limfòcits que aniran a la defensa i en limfòcits de memòria, que es “guardaran” per a futures infeccions del mateix antigen. En una tercera fase els limfòcits procedeixen a destruir a l’element dolent (hi ha diferents formes de fer-ho: citotòxica, neutralitzant, opsonitzant i amb l’activació del complement).

Per a entendre el funcionament de les vacunes, hem de saber que existeixen Limfòcits T Killer, que reconeixen i destrueixen els agents infecciosos, i Limfòcits T Helper, que tenen la funció d’estimular a altres cèl·lules (als limfòcits T Killer, als limfòcits B i a macròfags). També ens interessa saber que els Limfòcits B són capaços de generar i alliberar anticossos, que són elements que es poden enganxar als antígens i marcar-los, i també desactivar-los.

3. Com funciona la vacuna de Pfizer i BioNtech?

A la història de la humanitat, a mesura que els diferents virus, i altres patògens, anaven apareixent, el nostre sistema immunitari s’ha anat adaptant de forma natural. És una estratègia que ha funcionat, i la demostració és que hem arribat vius fins als nostres dies, però té l’enorme inconvenient que mata, o deixa seqüeles, a molta gent. Les vacunes són una forma de preparar les defenses sense aquest cost en vides humanes.

Històricament, s’han fet servir com a vacunes a virus morts o atenuats, que poden preparar al sistema immunitari, però no són capaços d’infectar-nos. En el cas de la vacuna de Pfizer i BioNtech, en canvi, només es fa servir una petita part de l’ARN del virus. En el procés de fabricació de la vacuna, aquesta petita part es crea en el laboratori i, per tant, no cal treballar amb el virus de la Covid.

La part de l’ARN que es fa servir és el que conté les instruccions per fabricar una de les parts del virus, en concret la proteïna Spike. Aquestes proteïnes són les “punxes” que haurem vist en representacions gràfiques del virus i que són les que es fan servir el virus per enganxar-se a les cèl·lules. El sistema immunitari es prepara, així, per a quan arribi un virus de debò amb aquesta proteïna a la seva coberta. És destacable el fet que no s’inocula la proteïna Spike, sinó només les instruccions per a fabricar-la. Amb aquestes instruccions, són les nostres cèl·lules les que fabricaran la proteïna Spike a partir de l’ARN missatger que ens injectaran.

En els estudis de les primeres fases de la vacuna es va veure que generava fins i tot més anticossos que els que genera una persona infectada pel virus, que també ho feia en persones d’edat avançada.

En la Fase III es va testar en unes 43.000 persones. De la meitat a les que no es va donar la vacuna (es va donar un placebo), es van infectar un total de 162 persones de Covid, dels quals 9 infectats van ser casos severs. Per contra, de la meitat a la qual es va vacunar, només es van infectar 8 persones, amb un infectat sever. Pel que fa a efectes secundaris, es van reportar un 3,8% de casos de fatiga, un 2% de casos de mal de cap, per sota d’un 2% de casos de febre.

El que encara no se sap del cert és el temps que el nostre sistema immunitari manté la memòria contra la Covid (leucòcits i anticossos específics contra aquest virus). És possible que, amb el temps, es vagi perdent. Per això, algunes vacunes, com per exemple l’antitetànica, requereixen el que es coneix com a dosis de “recordatori”.

La vacuna de Moderna (companyia estatunidenca) té un funcionament similar i també ha estat aprovada per al seu ús. En el moment d’escriure aquest article Curevac (holandesa i alemanya) tenia una d’aquestes vacuna en fase III i Anges (japonesa) una en Fase II i III. Hi ha tretze vacunes més d’aquest tipus en diferents fases d’investigació.

Veiem, en una mica més de detall, com es fabrica, i com funciona, aquest tipus de vacunes: La Covid té una coberta de lípids i proteïnes. Dins de la coberta hi ha l’ARM viral, contenint la informació amb la qual obligarà a les cèl·lules infectades a fabricar més virus. Per produir la vacuna de Pfizer i BioNtech s’agafa un fragment d’aquest ARN, el que conté les instruccions per fabricar la proteïna Spike. Al fragment se li afegeixen nucleòsids que ocultaran l’ARN viral al sistema immune innat, perquè ens interessa que no sigui destruït abans d’arribar a l’interior de les cèl·lules i activi el sistema immune adquirit. A aquest fragment modificat se l’envolta amb una coberta de lípids, per donar-li estabilitat i facilitar l’entrada a les cèl·lules.

Un cop s’inocula, habitualment en una zona muscular, les diminutes gotes de lípids, que contenent el fragment d’ARN viral, s’enganxen a les parets de les cèl·lules. És un procés similar a la unió de dues gotes d’oli, moment en el qual el fragment d’ARN viral entra dins de la cèl·lula.

Un cop dins, en el citoplasma, el fragment d’ARN viral enganya als ribosomes, com ho faria un virus, fent que fabriquin proteïna Spike (el virus sencer li faria produir molts més components, resultant en la creació de més virus). La cèl·lula, posteriorment, presenta a la proteïna Spike en la seva membrana (un procés similar al dels macròfags quan, després d’engolir un virus, presenten les proteïnes; involucra els proteosomes, el reticle endoplasmàtic i el complex major d’histocompatibilitat de tipus I, que és a on acaba enganxada la proteïna Spike).

En aquest moment ja tenim cèl·lules que estan presentant la proteïna Spike a la seva membrana. També hi haurà altres proteïnes Spike que hauran aconseguit escapar de les cèl·lules, quedant com un antigen lliure. Les dues seran detectades pel sistema immunitari i començarà el procés de defensa i contraatac.

Per un costat, els Limfòcits T Killer detectaran les proteïnes Spike presentades per les cèl·lules i aniran a destruir-les. Per altre costat, els Limfòcits B, els macròfags i les cèl·lules dendrítiques detectaran les proteïnes Spike lliures, també aniran per elles i les presentaran a la seva membrana (en aquests casos queden enganxades al complex major d’histocompatibilitat de tipus II). Quan això passa, els Limfòcits T Helper les detecten i, com a resultat, alliberen citocines (uns compostos humorals com la interleucina o l’interferó gamma). Aquestes citocines estimulen la proliferació de Limfòcits T Helper, de Limfòcits T Killer, de Macròfags i de Limfòcits B. Alguns dels Limfòcits B es diferenciaran en cèl·lules plasmàtiques que crearan anticossos específics contra la proteïna Spike.

Aquesta tecnologia té avantatges i desavantatges respecte a les tecnologies per produir les vacunes convencionals. Són més fàcils de fabricar i no tenen risc de contaminació en estar creades des de zero en un laboratori. Per altra banda és difícil que puguin afectar a l’ADN de la cèl·lula, perquè els fragments d’ARN es processen directament en el citoplasma. Com a desavantatges, cal modificar al fragment per protegir-lo del sistema immune innat (s’ha aconseguit amb els nucleòsids Pseudouridina i 5-Metilcitidina), cal utilitzar nanotecnologia per crear la coberta de lípids i, com que el fragment d’ARN viral es degrada ràpidament, s’ha de conservar a molt baixa temperatura.

4. Com funciona la vacuna d’Oxford i Astra Zeneca?

En aquest cas tampoc s’utilitzen virus morts o atenuats. Només es fa servir, com en la de Pfizer i BioNtech una petita part de l’ARN de la Covid. Però en aquest cas, en lloc d’injectar-lo directament, es fa servir un altre virus com a sistema de transport. És un tipus de vacuna que s’anomena de vector viral. El vector, o transport dels materials virals de la Covid, és un Adenovirus. Els adenovirus són virus basats en ADN, a diferència de la Covid, que està basat en ARN. Causen malalties respiratòries, molt comunes, com són els refredats.

En la Fase III es va testar en unes 12.000 persones, observant-se una menor eficàcia en evitar la infecció que en la vacuna de Pfizer i BioNtech. En canvi, no es va observar cap cas sever d’infecció.

En el moment d’escriure aquest article, la vacuna de CanSinoBIO (xinesa) i la Sputnik V (russa) estan sent inoculades de forma limitada als seus països d’origen. Johnson&Johnson (estatunidenca) està en la fase III, i hi ha dotze vacunes més d’aquest tipus en diferents fases d’investigació.

Veiem, en una mica més de detall, el procés de fabricació i el funcionament d’aquesta vacuna: Per enginyeria genètica s’eliminen de la seqüència de l’ADN els fragments que permeten la replicació del virus (els fragments E1 i E2 en la segona generació de vacunes basades en vectors virals). I després se li afegeix un fragment d’ADN que és el responsable de crear la proteïna Spike (és mateix fragment d’ARN que en el cas de la vacuna de Pfizer i BioNtech però convertit prèviament a ADN viral). Ni les vacunes d’ARN missatges ni les de vector viral fan servir directament la proteïna Spike. En els dos casos seran les cèl·lules del cos les que la fabricaran.

En aquest tipus de vacuna l’ADN viral entra al nucli de la cèl·lula (en el cas de les vacunes d’ARN missatger, aquest es queda en el citoplasma). Segons els fabricants, el material genètic no s’incorpora en cap moment a l’ADN de la cèl·lula, però sí que és traduït pels enzims del nucli a ARN missatger. Posteriorment l’ARN surt del nucli i, al citoplasma, els ribosomes el tradueixen a la proteïna Spike. El procés següent del sistema immunitari és anàleg al de les vacunes d’ARN missatger.

Un desavantatge d’aquest tipus de vacunes, és la possible immunitat adquirida contra el virus vector (aquestes vacunes també activen el sistema immunitari innat en introduir un virus sencer). Així, una segona vacunació amb el mateix vector viral pot ser menys eficient degut aquesta immunitat (no per perillós, sinó perquè el sistema immune pot destruir-lo abans que ingressi el material genètic a les cèl·lules). Per altra banda, aquesta immunitat pot variar segons les poblacions i les franges d’edat. La vacuna d’Oxford i Astra Zeneca fa servir un adenovirus dels ximpanzés, amb poca immunitat creuada amb els humans. La vacuna Sputnik V comença amb un vector Ad26 (adenovirus humà de serotip 26, però molt rar) i segueix amb un reforç amb un vector Ad5 (adenovirus de serotip 5, relativament comú). La vacuna de Johnson&Johnson fa servir directament Ad26.

Tot i que és una tecnologia de no fa molts anys, ja hi ha experiència prèvia. El maig passat l’Agència Europea del Medicament va autoritzar la comercialització de la vacuna contra el virus de l’Ebola, que fa servir un vector Ad26 i un reforç amb un poxvirus atenuat.

5. Altres tipus de vacunes

Addicionalment a les vacunes d’ARN missatger i les de vector viral, hi ha un tercer tipus que s’estan desenvolupant contra la Covid: són les vacunes basades en proteïnes. En aquestes el que s’inocula són proteïnes del virus, i no material genètic. Les proteïnes s’empaqueten després en nanopartícules.

En el moment d’escriure aquest article, la vacuna Bektop (russa) s’està inoculant de forma limitada a Russia. Novamax (estatunidenca), Anhui Zhifei Longcom (xinesa) i Medicago (canadenca) tenen vacunes ja en fase III. I hi ha divuit vacunes més d’aquest tipus en diferents fases d’investigació (i més en un estadi d’estudi preclínic).

El quart tipus de vacunes que s’estan desenvolupant són les de virus atenuats. Són les que tenen més història. L’estratègia tradicional consisteix a cultivar virus debilitats en ous de gallina, i més recentment en cèl·lules de mamífers o insectes, i extreure els fragments desitjats. És un procés lent. Per exemple, per les vacunes de la grip, es necessiten una quatre a sis mesos per aconseguir els antígens adequats.

En el moment d’escriure aquest article, s’estan començant a inocular de forma limitada a la Xina la vacuna de Sinopharm, la de Wuhan Institute of Biological Products i la de Sinovac (totes xineses). Les vacunes de Bharat Biotech (índia) i Institute of Medical Biology at the Chinese Academy of Medical Sciences (xinesa) estan en fase III. I hi ha, com a mínim, sis vacunes més d’aquest tipus en diferents fases d’investigació (i més en un estadi d’estudi preclínic).

One thought on “Les vacunes de la Covid”

Comments are closed.